原标题：科普 | NGS高通量测序技能为晚期三阴性乳腺癌（TNBC）医治发明新机遇
数据计算显现，每年全世界约有140万人被确诊为乳腺癌，而大约有50万人死于该病。我国仅2015年新发乳腺癌病例就已高达27.2万，逝世病例数约7.1万。其间，在新发乳腺癌病例中有3%~10%的女人在确诊时，就有远处搬运。即便是在前期乳腺癌患者中，也有30%~40%可开展为晚期乳腺癌，且5年生计率仅为20%。
跟着二代测序（NGS）检测技能的继续不断的开展，三阴性乳腺癌（TNBC）潜在的可干涉靶点日渐明亮，且跟着FDA近期获批数个针对晚期乳腺癌的全面基因组测序（Comprehensive Genomic Profiling）后的靶向疗法，TNBC患者的精准医治可见期望。那么根据NGS检测辅导下的晚期TNBC医治有哪些新发展？又带来了哪些医治新思路？【肿瘤资讯】有幸邀请到袁芃教授就该论题进行了收拾与共享，现收拾如下，供肿瘤学界同行参阅学习。
袁芃教授
2019CSCO乳腺癌医治攻略》紧跟世界最新的科学发展，把吡咯替尼、CDK4/6等归入攻略，增加了循环肿瘤符号物、人工智能等章节，涵盖了液态活检、二代测序、智能印象、智能病理和智能决议计划等范畴。攻略指出，但关于晚朝患者，获取安排的本钱较高，而肿瘤异质性的存在，也难以动态检测患者的基因骤变。与此同时，NGS在数据取得进程中会发作不一样的过错，例如代替、 刺进/缺失、AT误差、GC缺失等都影响了其临床运用。在未来，结合CTC、 ctDNA及NGS乃至三代测序技能，将会为肿信患者供给更好的服务。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一类预后较差的乳腺癌类型，化疗一直是其首要医治手法。跟着检测技能的前进，乳腺癌分子表达图谱日渐明晰，一项归入8654例晚期乳腺癌患者的研讨中，运用FoundationOne®CDx进行细心的检测，成果发现6959例患者（80.4%）至少带着一种基因骤变，且存在相应的靶向医治（图1）。
图1. 晚期乳腺癌患者运用FoundationOne®CDx检测发现的基因骤变及其相应靶向医治
其间TNBC潜在的医治靶点有PI3K/AKT/mTOR、BRCA1/2、FGFR等，为TNBC的医治指引了新的方向。以下将首要介绍NGS对几种常见肿瘤发作途径或基因改动的检测以及其对TNBC医治的辅导意义。
PI3K/AKT/PTEN通路活化与AKT按捺剂
LOTUS Ⅱ期研讨中，将口服AKT按捺剂Ipatasertib联合紫杉醇作为搬运性TNBC的一线医治，成果显现无发展生计（PFS）显着优于对照组紫杉醇（图2）。这项研讨中PI3K/AKT活化肿瘤界说为存在PTEN基因失活改动或PIK3CA/AKT1途径存在活化骤变。
图2. PTEN低水平亚组（A）和PIK3CA/AKT1/PTEN骤变亚组（B）的PFS
研讨中选用免疫组化（Ventana IHC）和FoundationOne®CDx两种办法来进行检测，成果显现，选用NGS检测的103例TNBC标本中, 42例（41%）带着与PIK3CA/AKT1/PTEN通路相关骤变,而选用IHC检测中的21例患者，只要6例（29%）发现PTEN缺失--NGS较IHC能更全面地发现PIK3CA/AKT1/PTEN通路相关骤变。更重要的是，只要PIK3CA/AKT1/PTEN骤变患者在运用Ipatasertib医治时才有明显获益，而IHC尽管检测到更多PTEN低表达肿瘤，但与非PTEN低表达肿瘤比较较，Ipatasertib医治并不具有更多优势，标明分子遗传学改动较蛋白表达改动对靶向医治更具辅导意义。可以说，NGS将有望作为Ipatasertib随同确诊用于辅导医治。
现在正在进行的IPATunity130研讨，是一项世界性双盲安慰剂对照的双臂随机Ⅲ期研讨，评价Ipatasertib+紫杉醇一线医治PIK3CA/AKT1/PTEN改动的晚期TNBC或HR+/HER2-乳腺癌，研讨中选用的便是FoundationOne®CDx检测PIK3CA/AKT/PTEN变异，该研讨估计在2021年12月发布成果。
ERBB2变异与抗HER2医治
一直以来，对乳腺癌医治最具辅导意义的HER2改动首要是扩增，临床惯例检测的新办法是IHC和FISH。但实际上HER2除了扩增改动外，还存在点骤变、刺进/缺失和重排。约1.6%～2.0%的乳腺癌带着HER2活化骤变，大都发作在激酶结构域（第19-20外显子）和细胞外区域（第8外显子），最常见改动为19外显子的p.L755S错义骤变（43%），这些变异发作率低，选用惯例IHC检测无法取得，只能经过NGS或数字PCR的办法才干清晰变异的状况。
Neratinib是不行逆按捺EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶按捺剂，体外可有用按捺带着HER2骤变和扩增的乳腺癌细胞株的细胞内信号传导。2015年首例陈述Neratinib成功医治HER2 L755S骤变晚期乳腺癌，肿瘤缓解时刻超越1年。Neratinib医治HER2骤变搬运性乳腺癌的临床研讨现在正在招募患者。
此外SUMMIT篮式研讨亦正在评价Neratinib在HER2骤变的多种实体瘤中的安全性和有用性。选用HER2按捺剂医治HER2骤变乳腺癌的病例报导许多，有报导一例三阴性炎性乳腺癌经肿瘤安排NGS检测发现ERBB2 V777L与S310F 位点骤变，给予拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗，病况缓解（图3）。以上数据标明，NGS可以改进传统IHC/FISH检测ERBB2变异的局限性，可以检出ERBB2非扩增型变异。
图3. 拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗医治后病况缓解
NTRK交融与NTRK 按捺剂
Entrectinib和Larotrectinib 医治NTRK交融实体瘤超高的医治反响率，使FDA批准其泛瘤种NTRK交融习惯证。整体而言，乳腺癌是发作NTRK交融的低频瘤种，发作率缺乏5%，但排泄性乳腺癌的NTRK交融发病率超越90%。一项Entrectinib的汇总剖析中，一切NGS检测带着NTRK阳性实体瘤的医治反响率为57%，中位缓解继续时刻（DoR）10个月，中位PFS 11个月，中位总生计（OS）21个月，其间6例NTRK阳性乳腺癌中的5例对医治有反响（83%; 95%CI 36-100，图4）。因此在临床实践中关于晚期乳腺癌，尤其是短少医治手法的TNBC可考虑进行NGS检测NTRK交融基因，一旦证明存在该变异，患者取得医治缓解的时机显着增加。
图4. 选用NGS检测的NTRK交融阳性不同肿瘤中患者对Entrectinib的个别应对
免疫标志物的检测与免疫医治
免疫医治在乳腺癌尤其是晚期TNBC中的效果锋芒毕露。经过IMpassion130研讨的阳性成果，使得阿特珠单抗成功获批医治PD-L1阳性不行切除的部分晚期或搬运性TNBC。但在合适人群方面，除了PD-L1表达之外，是否还存在其他猜测效果的免疫医治生物标志物？近年的研讨显现， CD274（PD-L1）扩增（1%～3%）、BRAF GA（1%～4%）、TMB骤变负荷、MSI-H（0.1%～0.4%）、PBRM1 GA（1%）等，或许将成为猜测免疫医医治效的标志物，这些标志物均依靠NGS检测，其间以聚集TMB的研讨较多。
TMB独立于PD-L1的表达，一些研讨标明，与PD-L1表达比较，TMB与免疫医治反响率的相关性更高。TAPUR研讨是帕博利珠单抗后线医治高TMB搬运性乳腺癌的Ⅱ期篮子研讨，成果显现，晚期TNBC患者的肿瘤操控率37%，医治反响率21%，中位PFS 10.6个周，中位OS 31.6个周（表1），这些数据标明TMB在乳腺癌的免疫医治中极具运用远景。
表1. TAPUR研讨成果
总归，TNBC是一组高度异质性的疾病，以TNBC异质性为根底探求疾病个别化医治战略特别的重要，针对TNBC的可干涉的医治靶点（如AKT、ERBB2、NTRK、免疫检查点等）及相关药物像一颗颗灿烂的星星点亮了患者医治的路途，经过NGS检测发现上述变异并将其运用于临床实践中，将为晚期TNBC患者带来新的期望。
本文转自肿瘤资讯
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