眼下,是流行性感冒(简称流感)的发病高峰期,燕窝与抗流感病毒药物吵得不可开交。
燕窝
尔等别得意,流感我也能治!去看看那些关于我的网文,火得很呢……
抗流感病毒药物
What?你老人家也混进了治疗流感的行列?哥儿几个不服,快拿证据来!
「借鸡下蛋」的流感病毒
流感病毒深知壮大家族势力才能搞事情。所以进入人体后,一心一意搞繁殖。它有一套专属本领:悄悄进入健康细胞阵营,利用其「物资」繁衍队伍,然后举旗进攻其他健康细胞。
这就是流感病毒「借鸡下蛋」的阴谋。其实它随身携带一种名为血凝素(HA)的糖蛋白,并将其当成「作案工具」(图 1),趁着呼吸道细胞不注意,牢牢地锚定住细胞表面分布的神经氨酸,就像钥匙打开了锁,同时借助细胞的吞噬作用「越墙而入」。
病毒身穿一种叫做「包膜」的衣服,并在衣服上「戳」了许多洞,作为通道让酸性物质——氢离子进入自己体内,营造出酸性环境。流感病毒用来「繁衍」的物质被一层外壳(类脂层)包裹,在酸性环境下,病毒趁势脱去这层「外衣」,释放出毕生精华……[1]
图1.流感病毒结构示意图
这精华就是核糖核蛋白(RNA)。病毒将其释放到健康细胞的胞质,并在细胞核内「开枝散叶」。无数病毒后代被安全带出细胞核,病毒包膜的各种蛋白也已在胞质合成、修饰,里应外合,成熟的病毒颗粒就这样诞生了。它们与健康细胞相连接,却身在曹营心在汉,争着要去看看外面的大世界[1,2]。
如何才能做到?病毒包膜上的神经氨酸酶(NA)起了关键作用。作为重点「作案工具」,它如同一把快刀,麻利地切断与健康细胞上神经氨酸的联系,病毒颗粒得以释放,继续干「借鸡下蛋」的勾当(图 2)[1,2]。同时,神经氨酸酶还是病毒的保护伞,保护病毒不被人体消灭[3]。
图2.流感病毒复制示意图
吃不起的燕窝
接下来,要说说燕窝与流感病毒的故事。
必须承认,燕窝在抗流感病毒方面有一定作用[4]。燕窝中最珍贵之营养成分燕窝酸,或者叫唾液酸,它其实还有个名儿唤作神经氨酸,是不是很耳熟啊!想想看,人吃了燕窝后,理所当然地认为可以增加细胞表面上的神经氨酸,这样一来,敌人(流感病毒)的「刀子」多,战场上挨千刀的肉身(燕窝)更多,这样不就可以帮助宿主细胞防御敌人的入侵了吗。
然而,天然唾液酸并不具备高效的抗病毒疗效,目前也缺乏深入的药理和临床研究为其正名。而且,燕窝多贵啊!啧啧啧!
打蛇打七寸的神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶在这场战斗中扮演什么角色呢?正如前文所述,新病毒复制后还通过唾液酸和旧细胞连接在一起,要靠神经氨酸酶水解神经氨酸,切断联系才能去入侵其他细胞。
不仅如此,神经氨酸酶还被医学界称为病毒和细菌最强的毒力因子之一:协助病毒繁殖传播,促进被感染的细胞凋亡,产生碎片等分泌物阻塞呼吸道,激发人体免疫系统出现过激反应、产生高热等等,它的这一系列「恶行」,在《流行性感冒诊疗方案(2019 年版)》中被称作细胞因子风暴[5]。
细胞因子风暴一旦发生,流感患者就进入了高危状态。此外,病毒神经氨酸酶还能协同合并细菌感染[6-8],给治疗带来巨大困难。
打蛇打七寸!只要干掉神经氨酸酶,流感病毒就投降了。具有此类作用的抗病毒药物称为神经氨酸酶抑制剂(NAI)。
1992 年 Von Itzstein 率领的研究小组通过对神经氨酸酶的结构进行分析设计出唾液酸类似物 Neu5Ac2en,能选择性地抑制流感病毒神经氨酸酶的活性,通过对其结构的优化,科学家先后获得了 NAI 类药物扎那米韦和奥司他韦[9]。
2000 年,Badu 率领的研究小组合成了含有一个胍基和亲脂性侧链的环戊烷衍生物——帕拉米韦,可与流感病毒的神经氨酸酶表面活性位点迅速结合且解离速度低[9]。
奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦,是目前国内上市的三种 NAI。与其他 NAI 不同,新型神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦(力纬®)分子上存在多个(4 个)可与流感病毒神经氨酸酶活性结合的位点(图 3),并且在三种 NAI 中对于流感病毒的 IC50 最低[10-12](表 1),而 IC50 越低代表药效越好。帕拉米韦通过与神经氨酸酶不可逆的稳定结合,改变了其结构,使其彻底失去致病功能,令得流感病毒的 NA 无处可逃进而失活,强烈阻止了流感病毒在宿主体内的复制与释放过程,高效缓解流感症状[9]。
图3.帕拉米韦分子上存在多个(4个)可与流感病毒神经氨酸酶活性结合的位点
表1.三种神经氨酸酶抑制剂的结合位点与IC50[10-12]
基于强大的作用机理,帕拉米韦具有起效快、可快速退热且不反复,药效持续时间长等优点,成为全球首个静脉途径给药的抗流感药物[13]。
优秀的 NAI 不仅能「攻」,还须能「守」,即要求病毒的耐药率低。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的 RNA 发生突变,使神经氨酸酶活性中心的氨基酸如 119 位、292 位氨基酸发生改变,酶功能受损;另一条途径是神经氨酸受体结合点发生变化,与受体亲和力降低。而帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒神经氨酸酶(NA)的58 位和 211 位的氨基酸残基上,并且在病毒的血凝素(HA)上暂时没有发现耐药基因的存在[12]。
国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程,不仅具有耐受性好、毒性小等优点[12],耐药率也较低。美国 CDC 对 1666 株流感病毒进行了 NAI 类药物的耐药性检测,在检测的 376 株新型 H1N1 中,只有 4 株(1.1%)对帕拉米韦耐药[14]。也就是说,理论和实践均证实帕拉米韦在临床上耐药发生率低。
读到这里大家都明白了吧,燕窝中的唾液酸只是神经氨酸的另一个大名而已,真的要抗流感,还得再练练。人家流感可是要命的主儿,一旦发生细胞因子风暴更不得了。尽早使用高效、低毒、低耐药、快速见效的抗病毒药物才是正解。作为我国当前唯一静脉给药的神经氨酸酶抑制剂,帕拉米韦对遏止细胞因子风暴特别有意义,是抗流感病毒治疗的良好选择。
(责任编辑:刘晔、庞芬 配图及封面来源网络、站酷海洛)
参考文献
1. 中国医师协会呼吸医师分会. 合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识 (2016 年). 中华内科杂志. 2016;55(3):244-248.
2. Beigel J, Bray M. Current and future antiviral therapy of severe seasonal and avian influenza. Antiviral Res. 2008;78(1):91-102.
3. 王矿磊, 等. 流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展. 中国药物化学杂志. 2017;27(3):83-93.
4. 林洁茹, 等. 燕窝提取物抗 H5N1 禽流感病毒的作用及机理研究. 广州中医药大学学报, 2016;33(5):710-715.
5. 流行性感冒诊疗方案 (2019 年版)
6. Rudd JM, et al. Lethal Synergism between Influenza and Streptococcus pneumoniae. J Infect Pulm Dis. 2016 Oct;2(2).
7. 范玉凤, 等. 链球菌神经氨酸酶的作用机制及酶活性的测定技术. 微生物学报.2019;59(3):433–441.
8. Soong G, et al. Bacterial neuraminidase facilitates mucosal infection by participating in biofilm production. J Clin Invest. 2006;116(8):2297-2305.
9. 王辉, 等. 神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦. 吉林医药学院学报. 2016;37(4):307-308.
10. 顾觉奋. 新型抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展概论. 国外医药 (抗生素分册). 2013;34(3):3-11.
11. 殷璐, 蒋建东. 抗流感病毒药物研究进展. 中国新药杂志. 2004;13(8):685-687.
12. 顾觉奋. 新型抗流感病毒强效神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦研究进展. 中国新药杂志. 2013;22(9):15-23.
13. 刘秀菊, 等. 帕拉米韦治疗流感的临床研究进展. 中国新药杂志. 2017;26(8):63-67.
14. 王业明, 曹彬. 抗流感病毒药物的回顾、现状和展望. 中华流行病学杂志. 2018;39(8):1051-1059.
