骨肽类注射剂修改说明书背后，是重点监控药品如何进一步监管，以及多组分生化药注射剂的再评价。
1月3日，国家药监局发布公告，决定对骨肽类注射剂〔包括骨肽注射液、骨肽氯化钠注射液、注射用骨肽和注射用骨肽（Ⅰ）〕说明书不良反应、需要注意的几点等项进行修订。
公告显示，骨肽类注射剂有严重过敏反应病例报告，对该药物过敏者应禁用。该药应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。
有必要注意一下的是，“骨肽类注射剂”为《第一批国家重点监控合理用药药品目录》药品，也曾多次出现在各地的辅助用药重点监控目录中。其在国内的生产企业达20多家，临床用量极大。
骨肽类注射剂属于多组分生化药注射剂，和饱受批评的中药注射液一样，其临床用药的安全性和有效性都存疑，但其再评价工作推进缓慢。
引发过敏性休克情况突出
骨肽是从健康猪四肢骨中提取而成的制剂，复方骨肽是健康猪四肢骨与全蝎提取液制成的复方制剂，属于医保乙类品种。目前，临床上骨肽和复方骨肽大多数都用在骨折的治疗，以及风湿、类风湿性关节炎等疾病的辅助治疗。
国家药监局对骨肽类注射剂的主要修订内容为增加警示语内容，增加相关不良反应内容，在原有禁忌的基础上，添加儿童禁用，严重肝肾功能不全者禁用，孕妇及哺乳期妇女禁用等。
“医学界”注意到，早在2010年，原国家食药监局就曾发布通报指出，骨肽和复方骨肽注射剂在临床使用中的严重过敏反应——过敏性休克情况较严重，临床不合理用药现象也较突出。
2004年初至2009年底，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关骨肽和复方骨肽的病例报告数共计3855例，且基本呈每年递增趋势。其中，有关骨肽的病例2933例，涉及注射剂型2705例；有关复方骨肽的病例922例，均为注射剂型。骨肽和复方骨肽严重病例报告共计146例（骨肽：106例；复方骨肽：40例），约占所有报告的4％，且均为注射剂型。此外，广东省不良反应监测中心也曾收到506例相关的不良反应报告。
四川省人民医院药剂科对1994-2010年骨肽注射剂不良反应文献进行统计分析，发现骨肽注射剂不良反应以过敏反应最为常见，共21例（52.5%），其中过敏性休克10例（25.0%）。除此之外，关节疼痛6例（15.0%），单纯药物热2例（5.0%），血尿2例（5.0%），高血钙1例。
而且，骨肽注射液发生不良反应的时间最短在输液2分钟后出现，而最长在持续输液2周时出现。
骨肽注射液临床应用广泛，甘肃省清水县中医院刘玉栋的研究发现，该院骨肽注射液的过敏率高达30%。
在这30例临床用药病例中，过敏性药疹共5例，胸闷、心悸、气短、头晕、眼花、恶心、呕吐等全身不适者3例，还有1例过敏性休克者，“经抢救虽脱险，但为我们临床用药敲响警钟。此后该药在临床中的应用已大为减少，甚至以相关药物替代之。”研究论文指出。
多组分生化药注射剂的安全性
骨肽类注射剂为什么容易引起过敏反应，甚至严重的过敏性休克？
“骨肽注射液含多种骨代谢的活性肽类，是由新鲜或冷冻的猪或胎牛四肢骨中提取的活性肽类成分制成的。注射射用骨肽中含有有机钙、磷、无机钙、无机盐、微量元素、氨基酸及多种骨生长因子等，可能尚存少量的异性蛋白，其不良反应有文献记载。”论文《30例骨肽注射液致不良反应分析》指出了原因，“也可能在生产的基本工艺环节上影响了产品的纯度，进入人体后引起过敏反应。”
也就是说，注射用骨肽本身含有的活性物质，就可能会引起不良反应。以复方骨肽注射液为例，其是在普通骨肽注射液基础上，加全蝎提取液，采用现代生物工程技术制成的复方肽类制剂，其有效成分为分子量为10000以下骨多肽及全蝎多肽。经分离研究，骨多肽中含有骨形态发生蛋白（BMP）、B- 转化生长因子（TGF-B）、成纤维细胞生长因子（FGF），全蝎多肽中含有蝎毒镇痛肽（SAP）和蝎毒抗炎肽（SPP）等活性成分。
“在整个生产的全部过程中，由于采用了高效的细胞破碎和分子筛技术，复方骨肽注射液中肽类物质含量是普通骨肽注射液的3倍，每1ml含多肽物质不低15.0mg，其中 BMP 含量增加尤为显著。”浙江省中医院黄文红在论文《静脉使用复方骨肽注射液过敏变态反应2例的报道》中分析称，“一般认为蛋白及肽类有较强的抗原性，临床反应可能是由于此蛋白多次输入体内产生抗体，再次输入后发生迟发性三型变态反应, 引起发热。”
另外，生产的基本工艺在骨肽类注射液的制备过程中至关重要。
发明专利“注射用复方骨肽及其制备工艺”（专利编号为N100377741C）介绍了这一生化注射液制备生产的历史背景。“我国生化制药工作者，在祖国传统医学的启发下，以哺乳动物的四肢骨为原料，应用现代生物技术提取有效成分，研制成了生化药物——骨肽注射液。”
注射用复方骨肽的制备工艺 / 专利文献截图
但是“医学界”检索发现，多个介绍骨肽和复方骨肽注射液制备工艺的专利文献，均提到“多肽类药物分子量较大，分子易聚集，脂溶性差、不易透过生物膜。”
此外，“复方骨肽溶液的主要成分为小分子多肽类物质，在保存过程中极易引起聚合形成大分子，从而影响生物活性和用药安全。”
注射剂再评价
在骨肽类注射剂修改说明书背后，两个政策背景不容忽视——首先，作为一种重点监控药品，重新修订说明书，似乎成为了一种政策趋势。
这不是国家药监局发布的第一个重点监控药品说明书修订公告。2019年9月3日，国家药监局要求“丹参川芎嗪注射液”修订说明书，修改内容同样包括增加警示语，对不良反应、禁忌、需要注意的几点进行修订等。
2016年11月，国家药监局发布《总局关于修订单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书的公告》，要求国内外所有“单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠注射剂”生产企业修改产品说明书，增加关于“吉兰-巴雷综合征”的警示语。
国家药监局网站显示，截至2019年底，2019年国家药监局公布的药品说明书修订公告共有29例，其中大部分是中成药。大部分药品都对药品禁忌、不良反应、需要注意的几点等进行了修订，从而进一步保证药品在临床使用中的安全与对症。
但是，骨肽类注射剂的问题，不单单是“修订说明书”这么简单，其自身的有效性，目前没办法在现代医学框架下予以说明。
早在2008年，国家食品药品监督管理局（CFDA）就发布了《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术方面的要求的通知》，对多组分生化药注射剂的安全性和有效性问题提出质疑：
“多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液，或者通过发酵而来的非单一成分的药品。大多数该类产品的组成成分不完全明确，按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化，而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制，从而可能会引发不可预测的不良反应。另外，部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切。”
注射剂特别是静脉注射剂，本身又属于高风险剂型。骨肽类注射剂作为一种多组分生化药注射剂，近年来，和中药注射液一样，其再评价慢慢的变成了业界最关注的热点。
评论普遍认为，“注射剂再评价最难执行的两类产品主要是多组分生化药注射剂和中药注射剂，这两类药品早期上市的上市研究普遍缺乏临床有效性和安全性数据，并且不良反应率较高，有效成分复杂。”
近年来，随着药品监管体制改革的深入推进,国家有关部门陆续出台了一系列与生化药注射剂相关的新法规和政策。
2008年1月8日，国家食品药品监督管理局颁布了《多组分生化药注射剂基本技术方面的要求(试行)》，提出了多组分生化药注射剂审评中的重点关注点和相应的技术方面的要求。2017年3月16日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心发布了药品生产质量管理规范（GMP）生化药品附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，旨在对生化药品的监管制定更具体、更严格的监管措施。
2007年-2017年相关政策汇总 / 识敏信息
但是分析认为，2007年到2017年十年里的政策方向是不停在提升质量，特别是有效成分含量纯度。“以往中药注射剂和多组分生化药注射剂的研究是基于安全性目标，提升有效成分的含量纯度，但是安全性高不代表该药有效。”
在推进中药注射剂和多组分生化药注射剂安全性的同时，2017年10月，CFDA举行的“关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新新闻发布会”，明确提出了“中药注射剂的评价首先是评价有效性，同时也要审查安全性”。
这在某种程度上预示着CFDA对个别注射剂的“安全无效”说“不”，又一次提升了对中药注射剂和多组分生化药注射剂的要求，“有效性是药品的根本属性，假如没有疗效，药品就没有价值。”
参考资料：
食品药品监管局网站：食品药品监管局提醒骨肽复方骨肽注射剂不良反应
国家药品不良反应监测中心：药品不良反应信息通报（第26期）
国家药品监督管理局：药品说明书修订公告
CN1579541A：注射用复方骨肽及其制备工艺
CN102988423A：一种复方骨肽脂质体注射剂
注射液再评价：有效性研究是必选项，医药经济报
郑璐侠, 史芳亮等，生化药注射剂的质量评价策略与技术要点，医药导报, 2019, 38(7): 874-879
附 ：骨肽类注射剂〔骨肽注射液、骨肽氯化钠注射液、注射用骨肽和注射用骨肽（Ⅰ）〕说明书修订要求
一、增加【警示语】内容：
本品有严重过敏反应病例报告，对本品过敏者禁用。本品应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。
二、【不良反应】必须包含但不限于以下内容：
上市后不良反应监测多个方面数据显示本品可见以下不良反应：
皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒、潮红、局部红肿、口唇肿胀、多汗等；
全身性损害：寒战、发热、高热、疼痛、面色苍白、乏力、水肿、胸痛等；
呼吸系统损害：胸闷、呼吸困难、气喘、咳嗽、喉头水肿、哮喘等；
消化系统损害：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、肝功能异常等；
免疫系统损害：过敏反应、过敏样反应、过敏性休克、面部水肿等
神经系统损害：头晕、头痛、局部麻木、感觉异常、抽搐、震颤、肌肉痉挛、烦躁、意识模糊等；
心血管系统损害：心悸、紫绀、血压升高、血压降低、心前区不适等；
视觉损害：结膜充血、视物模糊、流泪等；
血液系统：紫癜、白细胞减少、粒细胞减少等，有溶血性贫血的个案报道；
其他：肾功能异常、尿失禁、静脉炎、注射部位红肿、注射部位疼痛、耳鸣、肌痛、关节痛等，有高血钙的个案报道。
三、在原有【禁忌】的基础上，添加如下内容：
儿童禁用。
严重肝肾功能不全者禁用。
孕妇及哺乳期妇女禁用。
四、在原有【需要注意的几点】的基础上，添加如下内容：
本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。
加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。
建议使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒，首次用药，建议选用小剂量慢速滴注。
临床使用应单独给药，需合并使用其他药物时，应分别滴注，且两组给药之间需冲管。
用药期间注意监测肝肾功能。
高血压患者用药期间严密监测血压变化。
高钙血症者慎用。
五、【儿童用药】修改为：
儿童禁用。
六、【老年用药】修改为：
未进行该项试验，且无可靠参考文献。
七、【孕妇及哺乳期妇女用药】修改为：
孕妇及哺乳期妇女禁用。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
作者：李兴鹏 / 朱雪琦
来源：“医学界”公众号
责编：郑华菊
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