原标题：带电粒子束治疗癌症(二)：生物学的优势和挑战
带电粒子治疗技术是肿瘤学领域最先进的放射治疗技术。 带电粒子拥有非常良好的深度剂量分布和生物学特性，在减少正常组织放射毒性和增加肿瘤局部控制率方面具有潜在的巨大优势。 目前来看，虽然在国际范围内质子治疗中心的数量在呈指数型增长，但因较高的治疗费用并且缺乏相对于传统X射线治疗优势的Ⅰ级临床证据，依然是学界热议的话题。
日前，德国GSI研究所生物物理系主任Marco Durante教授与PTCOG (国际离子治疗联合会)主席Jay Flanz教授共同讨论了带电粒子治疗技术在物理和生物上的优势和挑战，期望能够充分发掘粒子治疗在医学上的潜能，同时提及了降低费用的方法以及如何设计以生物因素为导向的临床试验方案，并指出此领域的国际合作有可能针对当前面临的问题给出明确的答案。原文发表于《Seminars in Oncology》杂志上。
放射生物学优势
带电粒子的放射生物学特性使得它们与X射线截然不同。从物理上来说，不同的生物学效应是由于有不同的线性能量传递(LET, 也称作线性能量密度)，但是即使粒子有相同的LET值，它们也会有不同的生物效应(径迹结构效应)。LET正比于z2/β2，因此对于速度慢的重离子来说LET非常高。高电离密度会引起很难修复的团簇DNA损伤，也可能会激活远端信号通路。这种高LET特性及高电离密度辐射是粒子治疗的巨大优势(表1)。在扩展布拉格峰(SOBP)区的相对生物学效应(RBE)进一步增加了峰/坪比，这使得在不增加放射毒性的前提下提高肿瘤区域的剂量成为可能。RBE仅仅是一个比例因子，但是对于放射抵抗性肿瘤却有很大的作用，X射线因正常组织受照剂量的限制，不可能给予肿瘤很高的剂量，所以RBE值更高的粒子治疗更有优势。高LET射线对于放射抵抗性肿瘤细胞尤其有效。
表1 带电粒子相对于X射线的放射生物学优势。在布拉格曲线上，粒子在入口区域(平台)的LET值很低，这部分区域是正常组织受照位置(低LET)，而肿瘤受照的布拉格峰区域的LET相对更高(高LET)。
除了RBE，应用粒子治疗还有别的的生物学优势(表1)。高LET离子束有更低的氧增比，因此对于乏氧肿瘤细胞的杀伤会更加有效。另外，粒子治疗能够减少个体间肿瘤放射敏感性，这使得我们对于不同的患者进行粒子放射治疗的疗效预测也更加简单有效。粒子治疗对放疗后肿瘤的血管再生有着更好的抑制作用。
当前在肿瘤治疗领域一个非常热门的研究方向是放疗联合免疫治疗，这种联合治疗方法在IV期肿瘤患者的临床试验中取得了令人振奋的结果。初步的结果显示，带电粒子相比于X射线在引起免疫反应方面更加有效，而且如果这个结论也在其他的临床试验中得到确认的话，粒子治疗的这种特性会使其临床应用变得更广泛。
最后需要说明的是，发展带电粒子治疗技术可以扩展放射治疗的应用场景范围。这包括FLASH放疗技术。这项技术通过利用超高剂量率(>40 Gy/s)在不影响肿瘤放射反应的情况下使正常组织得到更好的保护。另外还有空间分次的微型束放疗(minibeam therapy)，它利用网格结构可以大幅度提升正常组织的耐受性。FLASH技术起初是在电子治疗领域发现的，并且在X射线治疗装置上很难实现超高剂量率水平。目前如何在质子装置上实现FLASH放疗的研究正如火如荼地进行。空间分次治疗的效果已经在同步加速器上产生的连续软X射线(coherent soft X-rays)上得到验证，之前也有研究证明如果使用质子和更重的离子同样能轻松实现空间分次治疗技术。
放射生物学挑战
虽然看起来粒子的放射生物学特性很适合放疗，但实际上，表1中大多数的特性只适合于产生密集电离的重离子。质子的LET值通常来说很低，而且它仅在扩展布拉格峰末端边缘区域有更高的RBE值。实际临床中质子的RBE通常取为1.1。虽然我们认识到这是一个粗略的近似值并且质子的RBE是变化的，但是我们仍然需要明确这样一个相对低的LET值对临床反应有无其他影响。
上面讲的RBE值一直作为带电粒子放射治疗的一个优势所在，但如果低估了其对正常组织的影响反而会成为不利因素。质子RBE在脑和肺中的放射影像证据表明质子可能会产生意外的放射副反应，比如儿童患者出现脑坏死并发症。在粒子放射生物学领域，测定动物模型正常组织的耐受剂量是一个高级别研究课题。
可变RBE在碳离子治疗中经常被用来优化治疗过程，但是重离子的LET值对于乏氧肿瘤治疗来说仍然太低。使用更重的粒子，比如O-16对于降低氧增比更加有效果。但劳伦斯伯克利实验室在20世纪70~80年代开展的先导试验表明，非常重的粒子对正常组织的毒性会非常大，这种粒子的LET在入射路径上已经很高，更不用说在布拉格峰区域。除此之外，使用重离子治疗时，LET在肿瘤内部的分布是很不均匀的，通常仅仅在扩展布拉格峰后缘部分才会受到高LET照射，大部分的肿瘤体积内LET值并不大或者很低(图1)。
图1. 治疗中的LET分布。纵坐标为剂量平均的线性能量传递(LET, 也称线性能量密度)，横坐标为单扩展布拉格峰在组织中的深度，各个曲线对应不同的粒子种类。在50~100 mm水深度范围的红色竖直方框区域为肿瘤靶区。水平黄线突出显示了剂量平均LET值为100 keV/μm，该值在带电粒子放射生物效应的峰值附近。图中能够正常的看到，即使对于重离子来说，大部分肿瘤只是在低LET范围内受照。数据由TRiP98模拟得到，由Emanuele Scifoni博士提供。
在目前的治疗计划中，浓集电离辐射粒子的放射生物学优势并没有被完全利用起来。要利用其放射生物学优势，其中一个简单的方法是通过计划设计利用均匀LET来照射肿瘤靶区而不是使用均匀剂量照射。当今放疗领域，利用治疗计划设计而使得靶区剂量均匀的种种受限产生的影响已经逐渐显现出来，于是便有了一些使得靶区剂量变得不均匀的尝试，比如SBRT (立体定向放疗)技术会在肿瘤中央区域提供更高的剂量。我们大家可以通过给予靶区均匀的LET值，使得包含肿瘤干细胞和存留在乏氧区域的细胞都能够受到浓集的电离辐射粒子照射。但是必须要格外注意的是，这种LET喷涂(painting)技术会大幅度提升正常组织的剂量。另外一个有趣的方法是多离子LET喷涂技术，这种技术将轻离子和重离子结合起来以达到在剂量和LET上的适形性。多离子喷涂技术目前仅限于模拟研究阶段，但是这种技术将来一旦成熟，将会更大限度地发挥出粒子治疗的生物学优势(图2)。
图2. 多离子治疗计划。4野O-16加He-4离子束治疗部分乏氧颅底脊索瘤的生物优化计划。(a)总的物理剂量, (b)总的生物(RBE-OER权重)剂量, (c)剂量平均的LET分布。小图对应于O-16和He-4的部分贡献。对于(a)和(b)，颜色范围代表相对于2 Gy剂量的相对剂量大小。(c)指的是相对于60 KeV/μm的相对LET值。图片由TriP98获得。LET=线性能量密度；OER=氧增比；RBE=相对生物学效应。
目前，在患者选择和临床试验中并没有考虑粒子治疗的生物学优势。从定义上来说，随机临床试验应当包括那些可以从粒子治疗中大大获益的患者，也应包括那些获益不多甚至效果甚微的患者。基于放射生物学考量进行患者的选择也会更加合理——比如乏氧肿瘤患者应选择使用重离子进行放射治疗。目前荷兰选择患者进行质子治疗的方法是基于对正常组织并发症(NTCP)的评估。这种方法同时计算患者的质子治疗计划和光子的IMRT (光子调强放疗)治疗计划以及两种治疗方式可能产生的毒性大小。只有被评估的NTCP值超过某一阈值的患者才会选择使用质子进行及时有效的治疗。详情请见质子中国往期报道《第58届PTCOG年会临床场辩论：基于模型的患者选择是否适用于不同国家？》。
上述选择患者标准的一个问题在于其基于的是NTCP模型，而其放射生物学模型受到很大的不确定性影响。比如α/β比值受个体间差异影响很大，但在临床上该值却被用来计算生物有效剂量，而且如果不考虑生物特性的影响会对临床试验的结果造成误解。以最近的一个比较光子IMRT和质子治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的三期临床试验作为例子来说，该临床试验预计观察接受质子治疗患者的放射毒副反应，尤其是验证放射性肺炎的发生是否会明显减少。两种治疗技术中肿瘤靶区的处方剂量是相同的，因此预期的局部控制率应该没有差异，但是正常肺的受照剂量减少会产生更小的放射副反应。但令人惊讶的是，临床试验的结果显示，在存活率和放射性肺炎发生率方面两种技术(X射线和质子)的治疗结果并没有显著的统计学差异。
试验结果显然并不支持质子治疗对NSCLC的临床治疗会更加有效。但是进一步通过使用基于体元的治疗计划比对发现，使用质子治疗的患者在肺上叶区域受到的剂量小于接受光子治疗的患者。另一方面，出现放射性肺炎的患者在肺下部和心脏部位受到了更高的照射剂量(图3)。因此质子所提供的对正常组织的保护并没有包含在发生放射性肺炎的部位。这个临床试验的分析表明，在放疗领域进行随机性临床试验非常困难，需考虑的问题很多。放射生物学方面的全面考虑对于正确解决临床问题和使患者受益最大化非常关键。
图3. MD安德森随机临床试验中对于非小细胞肺癌患者基于体素的分析。其中(a)为发生放射性肺炎的患者同没有发生的患者间重要集群生物有效剂量(BED)差异的3D渲染图；(b)为使用IMRT技术治疗的患者同质子治疗患者的差异。颜色条代表了重要性程度，用-logp表示。
结论
带电粒子的放射治疗在世界范围内发展非常迅速，但它仍然存有争议。国际上的研究目前正着力解决诸如如何减少加速器的基建和开支费用，如何降低射程不确定性提高治疗精度以及如何最大限度地利用粒子治疗的生物学特性等问题。浓集电离辐射离子的放射生物学实际上与X射线有着很大的不同，带电粒子应当在放射治疗技术中被看作是类似于肿瘤内科领域的一种“不同的药”。这个领域内的研究和发展主要通过国际间的通力合作，相互合作是非常必要的。
参考文献：Durante M, Flanz J. Charged particle beams to cure cancer: Strengths and challenges. Semin Oncol.2019;46(3):219-225.
责任编辑：
