▎药明康德/报导
癌症搬运（cancer metastasis）与不良预后密切相关，也是导致癌症相关逝世的首要原因。据统计，90%癌症患者的逝世是由于搬运病灶。可是“没有一个获批药物特异性靶向癌症搬运，”美国国立卫生研讨院（NIH），国家转化科学促进中心（NCATS）的Juan Jose Marugan博士说：“而且，咱们并不是彻底了解癌症搬运的进程。”
Marugan博士和他的搭档努力于改动这个现状。他们和其它协作伙伴一同发现了一种叫做metarrestin的小分子药物，在多种实体瘤模型中表现出按捺肿瘤搬运的效果。现在，他们正在将这款在研化合物面向临床实验，医治的方针是“癌症之王”——胰腺癌。而Marugan博士地点的NCATS更是努力于处理转化研讨中的“痛点”，进步将打破性研讨转化成给患者谋福疗法的功率。
癌症搬运——杂乱而未被弄清的进程
癌症搬运是一个杂乱的多步进程。开端，癌细胞变得具有侵袭性，可以打破上皮安排构成的屏障，侵入到血管中（intravasation）。在跟着血循环搬运到身体其它部位后，他们还需要脱离血循环，侵入到远端安排中（extravasation）。癌症搬运并不是在一切安排中发生，以往研讨标明人体中特定安排的环境更利于搬运的癌细胞的生计和定植。这些搬运癌细胞合适生计的环境称为搬运前生境（pre-metastatic niches）。在搬运前生境中存活下来的癌细胞或许会埋伏很长时刻，然后在特定要素的影响下，癌细胞扩增而且成为搬运定植（metastatic colonization）。
特异性靶向癌症搬运意味着可以靶向这一杂乱进程中的多个节点。由于癌细胞发生搬运的第一步是变得具有侵袭性，这个进程也成为科学家研讨的重心之一。已有研讨标明，多种肿瘤细胞内涵的改变可以导致它们侵袭性的增强，包含上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、蛋白酶的生成和搬迁才能的增强。
癌症搬运的多个进程（图片来历：参考资料[1]）
可是，由于搬运癌细胞的基因不稳定性，在大多数癌症类型中，或许不存在一个操控癌症搬运的主导信号通路。咱们对癌症搬运的了解还远谈不上齐备。Marugan博士表明，咱们知道与上皮间充质转化进程相关的一些机制，和与这一进程相关的根本受体和因子。可是，这些常识姑且缺乏认为开发靶向癌症搬运供给一个“全景图”。
另辟蹊径，运用表型挑选发现新医治性分子
已然无法针对特定分子靶点进行药物开发，Marugan博士的团队决议运用表型挑选（phenotypic screen）来找出可以影响癌细胞侵袭性的药物。他们发现，高度进化的癌细胞中存在一种叫做核仁周区室（perinucleolar compartment, PNC）的结构。PNC是一个和细胞核仁连在一同的亚核小体。任何前期的癌症细胞都没有PNC，可是处于搬运期的癌细胞中，很大一部分都具有PNC，而在搬运病灶的癌细胞中，100%的细胞都有PNC。
电子显微镜下的PNC（图片来历：参考资料[1]）
所以，Marugan博士的团队进行了一个高通量表型挑选，寻觅那些可以离散PNC可是不会杀死细胞的小分子。他们发现了一种后来名为metarrestin的小分子化合物，它可以十分有效地在实体瘤中离散PNC，那么它对癌症搬运有什么影响呢？
在癌症的小鼠动物模型中，研讨人员发现假如动物中的肿瘤还没有呈现搬运，metarrestin可以避免搬运的发生，明显进步动物的生计期。假如搬运现已开端，metarrestin可以下降搬运瘤的数目，延伸动物的寿数。
metarrestin在未呈现癌症搬运的小鼠模型中按捺搬运的发生（图A），在呈现癌症搬运的小鼠模型中下降搬运的数目并延伸动物寿数（图B）（图片来历：参考资料[3]）
2018年，Marugan博士的团队在Science Translational Medicine上宣布了关于metarrestin的研讨。进一步研讨发现了metarrestin的靶点，本来它与一种名叫eEF1A2的蛋白相结合，eEF1A2操控RNA聚合酶1（Pol 1）的功用。而Pol 1则对组成核糖体RNA至关重要。所以在癌症细胞中，eEF1A2可以协助进步核糖体的生物组成，关于细胞的快速增殖、割裂和进化都很重要。metarrestin经过阻断eEF1A2，在高度进化的癌细胞中阻断了新核糖体的生成。
万众一心，剑指“癌症之王”
Marugan博士表明，现在关于metarrestin的临床前实验现已悉数完结，IND请求行将递交给FDA。这款候选药物的呈现是多个研讨机构协作的结晶。开端运用PNC进行表型挑选的主意来自西北大学（Northwestern University）的Sui Huang教授。堪萨斯大学（Kansas University）的专业化学中心（Specialized Chemistry Center）协助进行了医药化学研讨。国家转化科学促进中心则进行了临床前开发生业，包含GMP扩大生产，毒理研讨和配方。他们还将与美国国家癌症研讨所（NCI）协作，进行1期和2期临床实验。
美国国立卫生研讨院（NIH）现已取得了metarrestin的专利，Marugan博士方案将这款在研疗法推进到2期临床实验阶段，然后与医药公司协作，争夺取得FDA的同意。
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尽管metarrestin在搬运性前列腺癌和乳腺癌的动物模型中都发生了优异的效果，可是Marugan博士说，他们将首要开发metarrestin医治胰腺癌。胰腺癌由于高逝世率被称为“癌症之王”，90%的患者确诊后无法活过一年。
“前列腺癌和乳腺癌现已有一些医治办法，而且这两种癌症类型的大多数癌症可以在前期被发现，“Marugan博士说：”可是对胰腺癌来说，几乎没有医治挑选。这是咱们决议聚集于胰腺癌的原因。“
一起，Marugan博士还在探究根据metarrestin的组合疗法和前期确诊胰腺癌的生物标志物，力求在癌症的更早阶段，更有效地医治“癌症之王“。
努力处理转化研讨两大“痛点“
可以发现新药，而且推进它们进入临床实验当然是一件可喜的事，可是对Marugan博士来说，这仅仅他的研讨的顺便品。在国家转化科学促进中心（NCATS），他的作业是了解为什么转化研讨的失利率居高不下，据统计90%进入人类临床实验的药物都会失利。NCATS的方针不可是验证新的战略，而且更好的了解曾经的药物研制战略失利的原因。
在Marugan博士看来，曾经失利很多的首要原因是两个。一是用于验证研制战略和候选分子的（动物）模型并不能真实代表人体状况。“咱们现已不知道多少次在小鼠模型中治好阿尔茨海默病了，“他说：“可是到了人体实验中却都未能取得成功。”
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另一个比方是生物毒性研讨，35%进入人体临床实验的药物在1期临床实验中失利，意味着咱们做的一切临床前毒理学实验没有发现35%在研药物的毒性。小鼠模型中的毒性与人类中的毒性还不能划等号。
所以，Marugan博士的团队在开发与人类更为相似的模型，这包含发生人类多能干细胞而且将它们分化成各种体细胞，以及开发类器官（organoids），生物打印和生物芯片技能。
第二个失利的原因与咱们挑选医治靶点的办法相关。大多数状况下，咱们经过相关性研讨来挑选靶点。比方，挑选一组患者（例如帕金森病患者），然后和没有患病的健康人进行比较。这种相关性研讨可以发现LRRK2或许PINK1基因上的骤变或许与帕金森病危险有关。可是在实际中，90%的帕金森病患者是特发性患者，意味着咱们不知道他们发病的原因。
关于其它疾病来说状况也十分相似，因而Marugan博士团队的战略是从另一个视点来看待疾病的发生。这个视点便是把疾病看作人体动态平衡的损失。动态平衡指的是细胞应对不同应激要素的才能，这些应激要素或许包含基因变异，环境因子，或许变老。
根据这一理念，Marugan博士团队开发的医治手法旨在进步细胞应对多种应激因子的才能，包含氧化应激、内质网应激、蛋白折叠、废物的运送和铲除。
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“咱们开发的挑选医治靶点的新战略期望可以从更全面的视点来看问题，不拘泥于一个特定基因骤变，”Marugan博士说：“这样，医治办法有或许对多种疾病发生效果。比方，假如咱们发现了调理神经元铲除废物才能的因子，它不但可以医治帕金森病，还可以医治亨廷顿舞蹈症，肌萎缩性侧索硬化症（ALS），和阿尔茨海默病！”
